Theo Tổng cục thống kê, vào năm 1881, tuyến đường sắt đầu tiên tại Việt Nam và Đông Dương với chiều dài 71km, kết nối Sài Gòn và Mỹ Tho đã được khởi công xây dựng.
Tuyến đường sắt Sài Gòn - Mỹ Tho sau đó được mở rộng với tổng chiều dài lên đến 2.600km, xuyên suốt ba miền của đất nước. Đây cũng là tuyến đường sắt đầu tiên của Đông Dương, với năng lực đồng bộ cả về vật chất và kỹ thuật cũng như đội ngũ nhân lực. Trong một số giai đoạn, đường sắt đóng vai trò quan trọng, chiếm đến 30% tổng thị phần của ngành giao thông, góp phần tích cực vào phát triển kinh tế - xã hội cũng như quốc phòng - an ninh của đất nước.
Khi xâm chiếm Việt Nam, người Pháp lên kế hoạch xây dựng một tuyến đường sắt để kết nối các tỉnh trong Đồng bằng sông Cửu Long, nhằm mục đích khai thác các khu vực giàu có của nơi này. Sau nhiều cuộc tranh luận về tính hiệu quả kinh tế và sự cần thiết, đầu năm 1881, Pháp quyết định xây dựng một tuyến đường sắt từ Sài Gòn tới Mỹ Tho, với tổng kinh phí gần 12 triệu Franc, cùng với sự tham gia của 11.000 nhân công. Tất cả các vật liệu cần thiết đều được vận chuyển từ Pháp sang.
Hầu hết tuyến đường sắt này đi qua các cánh đồng và khu dân cư, một số phần của nền đường, đặc biệt là những đoạn đất thấp và bùn lầy, đã mất thêm thời gian để gia cố. Vấn đề khác là tuyến đường sắt bị chia cắt bởi hai dòng sông. Do đó, trong quá trình xây dựng, các nhà thầu đã phối hợp với hãng Eiffel (Pháp) để xây dựng hai cây cầu sắt: cầu Bến Lức (bắc qua sông Vàm Cỏ Đông) và cầu Tân An (bắc qua sông Vàm Cỏ Tây), nhằm cho xe lửa có thể vượt qua sông.
Ngày 20/7/1885, chuyến tàu đầu tiên xuất phát từ ga Sài Gòn, vượt qua sông Vàm Cỏ Đông và đến ga cuối cùng tại trung tâm thành phố Mỹ Tho, đánh dấu sự ra đời của ngành đường sắt Việt Nam. Tuyến đường sắt Sài Gòn - Mỹ Tho được coi là một bước tiến lớn trong việc thay đổi cách nhìn về giao thông của người Việt vào cuối thế kỷ 19, khi chỉ có hai phương tiện di chuyển chính là ngựa và ghe thuyền.
Theo Viện Kỷ lục Việt Nam, khi còn hoạt động, tuyến xe lửa Sài Gòn - Mỹ Tho mỗi ngày điều có 4 - 5 chuyến. Chuyến đầu tiên trong ngày xuất phát từ Mỹ Tho đi Sài Gòn lúc 4 giờ sáng, phục vụ cho công chức sinh sống tại Mỹ Tho nhưng làm việc tại Sài Gòn. Vé xe lửa vào thời điểm đó được làm từ loại giấy dày và cứng. Sau khi thu tiền, người bán vé đưa vé vào máy đục lỗ. Khi hành khách lên tàu, người kiểm soát vé sẽ bấm một lần nữa để kiểm tra.
Tuyến đường sắt Sài Gòn - Mỹ Tho tuy chỉ tồn tại trong 73 năm, hiện tại đã được tháo dỡ nhưng là minh chứng sự kết nối chặt chẽ của cư dân Sài Gòn xưa và các tỉnh đồng bằng sông Cửu Long, không chỉ trong lĩnh vực giao thông mà còn trong lĩnh vực kinh tế - xã hội, điều này vẫn đúng cho đến ngày nay. Tuyến xe lửa này cũng tác động mạnh vào đời sống, tình cảm, tập quán, văn hóa,... của cư dân Nam Bộ, đặc biệt là khu vực phía bắc sông Tiền.