Trường THPT Lê Quý Đôn nằm ở quận 3, TP.HCM, được xem là trường THPT lâu đời nhất Việt Nam. Theo website nhà trường, trường được khởi công xây dựng năm 1874 và hoàn tất năm 1877. Ngày đầu thành lập, trường có tên Collège Indigène (trung học bản xứ).
Ban đầu, trường chỉ nhận học sinh người Pháp, đến đầu thế kỷ 20 thì nhận thêm học sinh người Việt có quốc tịch Pháp. Trường dạy từ tiểu học đến tú tài (chương trình của Pháp), chia làm hai khu vực: khu dành riêng học trò người Pháp và khu dành cho học trò Việt, gọi là khu bản xứ.
Không lâu sau khi thành lập, trường được đổi tên thành Collège Chasseloup Laubat, theo tên Bộ trưởng Pháp quốc hải ngoại (còn gọi là Bộ Thuộc địa) lúc bấy giờ là Francois Marquis de Chasseloup Laubat (1754-1833).
Năm 1954, trường lại đổi tên một lần nữa thành Jean Jacques Rousseau (nhà trí thức Pháp trong phong trào Ánh Sáng thế kỷ 18) nhằm tránh gợi nhớ thời thuộc địa. Lúc này, trường vẫn do người Pháp quản lý, chủ yếu dạy học sinh người Việt.
Theo website nhà trường, năm 1970, trường được giao trả cho người Việt và đổi tên là Trung tâm giáo dục Lê Quý Đôn, dạy từ lớp 1 đến lớp 12. Sau khi đất nước thống nhất, ngày 29/8/1977, UBND TP. HCM ký quyết định thành lập trường PTTH Lê Quý Đôn.
Trường hiện thuộc hệ thống công lập của Sở Giáo dục và Đào tạo TP. HCM. Trải qua hơn 140 năm, cảnh quan, lối kiến trúc Pháp trong trường gần như còn nguyên vẹn với cùng những gốc cây xà cừ hơn 100 năm. Hành lang dãy lớp học của trường mang đậm lối kiến trúc Pháp với khung cửa sổ gỗ sơn màu xanh, tường sơn trắng. Tay vịn, khung sắt cầu thang tại các dãy lớp học đậm nét cổ kính.
Trường gồm 4 dãy nhà trong đó có 3 dãy cổ được xây nối với nhau thành hình chữ U. Dãy nhà mới được xây dựng liền kề, đóng khung tạo dáng thành một hình chữ khẩu ngay ngắn. Đáng chú ý, ngay giữa sân trường có đặt tượng nhà nhà bác học Lê Quý Đôn, với câu nói nổi tiếng "Phi trí bất hưng".
Không chỉ nổi tiếng về kiến trúc, trường THPT Lê Quý Đôn còn đào tạo ra nhiều nhân vật nổi danh như cố Quốc vương Campuchia Norodom Sihanouk, giáo sư Trần Văn Giàu, giáo sư Trần Đại Nghĩa, giáo sư Trịnh Xuân Thuận, nhà nghiên cứu Vương Hồng Sển, nhạc sĩ Trịnh Công Sơn…
Trong sân trường hiện lưu giữ tấm bia đá có chữ ký của cố Quốc vương Norodom Sihanouk, với nội dung ông từng học tại đây vào năm 1941, khi mới 14 tuổi, trước khi trở về nước để lên ngôi vua. Năm 2010, khi sang thăm Việt Nam, quốc vương Sihanouk muốn về thăm trường cũ và trồng cây lưu niệm nhưng vì lý do sức khỏe nên không thực hiện được. Tấm bia đá đã được Đại sứ quán Campuchia gửi tặng trường làm kỷ niệm.
Hiện nay, chất lượng giáo dục đào tạo của ngôi trường này cũng luôn được đánh giá cao khi điểm đầu vào của trường THPT Lê Quý Đôn luôn thuộc top đầu toàn thành phố. Tháng 5/2016, trường đã được công nhận là di tích cấp thành phố, hạng mục kiến trúc nghệ thuật.