Trường Trưng Vương Sài Gòn là hậu thân của ngôi Trường Trưng Vương Hà Nội được thành lập vào năm 1917. Khi ấy, Trưng Vương Hà Nội với tên gọi là Trường nữ sinh Đồng Khánh, là ngôi trường thơ mộng nằm ngay bên cạnh Hồ Gươm.
Đến năm 1954, Trường Trưng Vương Sài Gòn được thiết lập khi một số giáo viên học sinh Trường Trưng Vương Hà Nội di cư vào Sài Gòn sau Hiệp định Genève 1954. Khi mới lập, nữ sinh Trưng Vương học tạm tại trường nữ sinh Gia Long (nay là THPT Nguyễn Thị Minh Khai). Ban Giám đốc đầu tiên gồm có: bà Hiệu trưởng Tăng Xuân An, bà Giám học Nguyễn Thị Phú và bà Tổng Giám thị Nguyệt Minh.
Năm 1957, Trường Trưng Vương Sài Gòn dời về số 3 đường Nguyễn Bỉnh Khiêm (nguyên trước đó là bệnh viện của quân đội Pháp) mang tên Quân y viện Coste, tọa lạc gần sở thú Sài Gòn.
Từ năm 1975 đến nay, trường có tên gọi là THPT Trưng Vương, dành cho cả nam lẫn nữ học sinh.
Năm 2002, Trường THPT Trưng Vương được sửa chữa, bổ sung thêm khu phòng học mới. Vào năm 2017, Trường Trưng Vương tại Hà Nội tổ chức kỷ niệm 100 năm thành lập còn Trường Trưng Vương tại TP HCM kỷ niệm 100 năm truyền thống và 60 năm thành lập, phát triển.
Trải qua gần một thế kỷ, Trường THPT Trưng Vương ngày nay vẫn giữ nguyên vẹn kiến trúc đặc trưng từ thời Pháp. Những khung cửa sổ gỗ cao màu xanh lá nổi bật trên nền tường vàng. Mái ngói đỏ sẫm trầm mặc qua thời gian càng tôn lên nét đẹp cổ kính của ngôi trường. Từng chi tiết nhỏ như: mái vòm, rui mè, họa tiết ở những cánh cổng cầu thang… vẫn giữ nguyên kết cấu, kiểu dáng ban đầu.
Để giữ được hầu như nguyên vẹn kiến trúc từ thời Pháp, cô Trương Thị Bích Thủy – Hiệu trưởng của trường cho biết: “Trường THPT Trưng Vương là một ngôi trường cổ có kiến trúc độc đáo của thành phố. Ban giám hiệu chúng tôi luôn xem trọng việc giữ được cái hồn của ngôi trường. Năm 2002 là năm trường sửa chữa lớn nhất, hằng năm đều có tu bổ như quét vôi, hệ thống cửa chỗ nào mục nát đều được thay đúng màu sắc, kích cỡ như ban đầu… Cây xanh trong khuôn viên trường được quan tâm chăm sóc cẩn thận để giữ gìn màu xanh cho trường”.
Trên các tầng lầu, những phòng học thoáng đãng, ánh sáng đầy đủ qua các khung cửa cao lớn. Tựa người vào ban công, chúng tôi giật mình bắt gặp bóng mình đang đứng giữa một khung cảnh thơ mộng. Hàng phượng vĩ dang rộng tán lá xanh mát, bầy chim sẻ chíu chít chuyền cành, lắm lúc còn nghe cả tiếng vượn hú từ Thảo Cầm Viên nằm sát bên trường.
Học sinh tại Trường THPT Trưng Vương nổi tiếng học giỏi, năng động trong các phong trào và luôn đạt thành tích cao trong các kỳ thi, điểm chuẩn vào lớp 10 của ngôi trường này luôn xếp thứ hạng cao qua các năm...